Фильм является экранизацией культовой компьютерной игры S.T.A.L.K.E.R., в которой действие происходит в Зоне Отчуждения - территории, пораженной радиацией и аномалиями после аварии на Чернобыльской АЭС. Главный герой фильма - сталкер по имени Стрелок, который пытается добраться до центра Зоны и разгадать тайну ее существования. На его пути встают другие сталкеры, бандиты, военные, мутанты и загадочные существа, называемые Монолитом. Стрелок должен принять решение, кому доверять и кого предать, чтобы выжить и достичь своей цели.